研究人员在细胞模型中阻止了 17 型脊髓小脑共济失调的进展

与阿尔茨海默病类似，遗传性疾病脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 会导致脑神经细胞的破坏和患者的过早死亡。这种疾病的确切机制尚不清楚，这就是为什么还没有治疗方法的原因。由 Jonasz Weber 博士领导的波鸿鲁尔大学人类遗传学系的研究人员现在怀疑，一类蛋白质切割酶，即所谓的钙蛋白酶，可能在这种疾病中起作用。通过使钙蛋白酶失活，研究人员能够在细胞模型中阻止疾病的进展。他们于 2022 年 4 月 28 日 在《细胞与分子生命科学》杂志上发表了他们的发现报告。

改变蛋白质的蓝图

脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 是一种罕见的人脑遗传性疾病。由于包含称为 TATA 盒结合蛋白 (TBP) 的蛋白质蓝图的基因发生病理改变，该蛋白质在细胞中以异常构象产生。结果，其功能受损。“其中一个结果是蛋白质在大脑中形成可检测的蛋白质沉积物，并通过尚未完全探索的分子机制损害神经细胞，”Jonasz Weber 解释说。

因此，受这种疾病影响的人从中年开始就会出现症状，例如运动障碍、癫痫发作、心理表现受损以及性格和行为的改变，这与小脑和脑干等组织的退化有关.

蛋白质片段沉积

导致该疾病的分子机制尚未完全清楚。一种可能导致或至少影响疾病的候选机制是某些酶对疾病蛋白 TBP 的切割。这种分裂导致神经细胞中 TBP 蛋白的更多有害片段。“值得注意的是，先前的研究表明，这些裂解产物也存在于阿尔茨海默病患者的组织中，并且它们也可能在该疾病的过程中发挥作用，”Jonasz Weber 说。

钙平衡被打乱

由 Huu Phuc Nguyen 教授领导的波鸿人类遗传学系团队现已证明，一类特殊的蛋白质切割酶，即钙蛋白酶，可以导致 TBP 的这种切割。“此外，我们证明这些酶在 SCA17 的细胞和动物模型中被过度激活，”Jonasz Weber 说。由于钙蛋白酶活性是钙依赖性的，这一发现表明参与控制细胞钙平衡的基因也可能失调。

通过药理学或遗传方法抑制酶，研究人员能够减少 TBP 的沉积和细胞模型中缺陷蛋白的产生。“钙蛋白酶参与 SCA17 疾病机制的证据为进一步研究铺平了道路，”Jonasz Weber 指出。后续研究应该确定这个分子过程的相关性，并确定它是否以及如何被操纵。因此，也可能出现这种疾病的治疗方法。“这适用于 SCA17 以及类似的神经退行性疾病，已经证明钙蛋白酶在发病机制中起着至关重要的作用，”研究人员总结道。

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