迫切需要有效的联合疗法来治疗对现有治疗方案不敏感的三阴性乳腺癌 (TNBC)。然而，传统小分子组合的协同效力受到限制，主要是由于不匹配的摩尔比、不一致的药代动力学和单个药物的瘤内积累。当前的纳米技术在先进的组合药物递送方面提供了无与伦比的发展，特别是在体内的比例药物递送。2020年4月，基于SN38的抗体-药物偶联物(sacituzumab govitecan)获FDA批准用于治疗转移性TNBC患者。SN38 是一种有效的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂，可在 DNA 复制过程中诱导 DNA 单链或双链断裂。越来越多的证据表明，自噬(“自食”)在维持基因组稳定性和调节 DNA 修复方面发挥着重要作用。研究发现自噬抑制剂HCQ通过损害DNA损伤修复增强肿瘤细胞对SN38的反应，并获得TNBC细胞中协同HCQ/SN38摩尔比的范围。
为了进一步提升协同效应，他们开发了一种纳米前药策略，用于实施 SN38 和 HCQ 的比例组合。SN38或HCQ通过二硫键与两亲性聚合物相连，在内源性高水平的肿瘤细胞内GSH下可特异性裂解释放母体药物，从而避免在正常组织中的无差别释放。两种聚合物前药以优化的协同摩尔比按比例共组装成纳米颗粒 Combo NP。Combo NP 不仅显着改善了两种药物的药代动力学和肿瘤分布，而且实现了设计的比例递送，在转移性 TNBC 小鼠中与游离药物组合方案相比，具有更好的抗肿瘤活性。
本研究侧重于同时研究基因毒剂 (SN38) 和自噬抑制剂 (HCQ) 的基本原理和协同机制，并提供基于聚合前药的共递送范例，以克服传统小分子药物组合的缺点，从而为 TBNC 治疗产生增强的抗肿瘤效力。
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