研究人员确定了治疗侵袭性儿童脑肿瘤的新靶点

死于脑瘤的儿童比任何其他类型的癌症都多。弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 是一种特别致命的类型，很难用药物或手术治疗，因为它们位于控制呼吸、心率、血压和运动的大脑的重要部分。现在，研究人员已经阐明了与 DMG 肿瘤生长相关的关键基因的作用，这可能有助于开发更好的治疗方法。

在《自然通讯》上发表的一项研究中，达纳法伯癌症研究所、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学、辛辛那提大学等研究人员调查了先前在 DMG 中发现的关键基因突变，发现它们不仅有助于抵抗放射治疗，还能帮助形成新的肿瘤。研究结果证实，PPM1D 是 DMG 的关键遗传驱动因素，也是一个有前途的药物靶点。

“我们的目标是不仅要能够找到导致肿瘤生长的原因，而且还要弄清楚我们如何在治疗中将其关闭，”该研究的共同高级作者 Pratiti (Mimi) Bandopadhayay 说，儿科神经- Dana-Farber Cancer Institute 的肿瘤学家，哈佛医学院的助理教授，以及 Broad 研究所的准会员。

突变机制

先前的研究表明，PPM1D 基因的突变存在于所有 DMG 的一个子集中，这导致一些研究人员专注于了解突变如何驱动辐射抗性。然而，直到现在，科学家们还不知道这些突变如何促成肿瘤的形成、生长和增殖。

Bandopadhayay 的团队与包括辛辛那提大学的 Timothy Phoenix 和杜克大学的 Zach Reitman 在内的国际团队合作，发现 PPM1D 基因中的这些突变导致蛋白质的缩短版本，导致新的肿瘤在细胞中形成DMG 和小鼠模型。当研究人员禁用 PPM1D 基因时，肿瘤细胞就会死亡。

研究小组还发现，PPM1D 突变通过破坏抑制肿瘤生长的 p53 通路来刺激 DMG 发展。“这条通路是细胞拥有的最大安全网之一，因此它也是癌症试图摆脱的第一件事，”Bandopadhayay 说。

该团队与 Broad 的蛋白质组学平台和遗传扰动平台的科学家合作，证实 PPM1D 截断突变通过扰乱 p53 下游的其他途径来破坏 p53 途径。

先前的研究表明，突变的 PPM1D 通过稳定一种称为 MDM2 的蛋白质来破坏 p53 通路，使其能够抑制p53 通路。研究人员使用 CRISPR 筛选来确认 PPM1D 对 MDM2 的影响。

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