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2022年1月17日整理发布:NPM1mut MRD在处于EOT的患者中的临床影响

导读2022年1月17日整理发布:伴有NPM1基因突变(NPM1mut)的急性髓系白血病(AML)是AML中最常见的复发性基因异常亚型。监测NPM1mut微小残留病(MRD)

2022年1月17日整理发布:伴有NPM1基因突变(NPM1mut)的急性髓系白血病(AML)是AML中最常见的复发性基因异常亚型。监测NPM1mut微小残留病(MRD)在强化化疗后的患者评估中具有重要作用。约25%-50%的NPM1mut患者在治疗结束(EOT)时有持续性MRD,具有较高的复发风险。欧洲白血病网(ELN)将低拷贝数的分子持久性(MP-LCN)定义为完全缓解(CR)的MRD阳性,每105个ABL拷贝数中有<1000到2000个转录本,EOT后收集的2个阳性样本之间的相对增加<1-log。英国国家癌症研究所工作组报告了移植前NPM1mut MRD对异基因造血干细胞移植(HSCT)后复发风险的影响。然而,未接受移植的持续性NPM1mut患者的临床预后尚不清楚。因此,此项研究试图描述NPM1mut MRD在处于EOT的患者中的临床影响,并确定与疾病进展相关的因素。[1]

研究方法

入组标准:新诊断的NPM1mut AML患者接受了≥2个周期的强化化疗,EOT时骨髓中存在NPM1mut MRD,且患者在第一次CR时未计划进行HSCT。英国的患者来自两项英国国家癌症研究所的前瞻性研究(2009-2014年AML17研究和2017-2019年6月AML19研究),澳大利亚的患者是通过回顾性识别纳入此项研究(2015-2020年)。

骨髓标本采用定量逆转录聚合酶链反应分析。采用ELN MRD推荐的分子进展或复发(统称为分子学衰竭)、MP-LCN和完全分子缓解(CRMRD-)的定义。2例受试者未严格符合ELN分子学衰竭标准:1例分子进展增加幅度未达到1-log10,另一例在没有确定样本的情况下出现分子学复发。生存情况评估包括从EOT至死亡(总生存期[OS])和/或形态学复发(无复发生存期[RFS]),和/或分子学衰竭(无事件生存[EFS])。Cox模型用于单变量和多变量分析。

研究结果

研究共纳入100例NPM1mut MRD的患者,距最后一次化疗的中位时间为36天(范围19-90天)。中位年龄为50岁,85%的患者核型正常,39%的患者在诊断时伴有FLT3 -内部串联复制(ITD)(17%等位基因比≥0.5)。在EOT时,中位NPM1mut水平为13个拷贝数(范围0.3-20756;5例患者>2000),与基线相比,中位降幅为4.5-log(范围1.8-6.0;7例患者基线资料缺失)。在本研究队列中,无论完成化疗方案种类的数量(范围2-5个),EOT时患者MRD水平均具有可比性。EOT MRD评估时间较长的患者,其EFS和RFS也较长。

中位随访23.5个月,死亡29例,其中2例抢先强化挽救治疗后死亡。共有41例患者出现形态学复发,其中16例之前未发现分子学衰竭:8例在复发90天内(范围6-73天)进行了MRD检测,3例在间隔>90天后进行了检测;1例髓外疾病进展;1例NPM1野生型复发;其中3例未被监测。39例患者(40%)随后的MRD水平符合MP-LCN标准,2年EFS率为58%。

为了研究EOT时检测到的持续性NPM1mut MRD的临床影响,每隔3个月对患者的病情进行评估。通过3个月时的首次分析显示,9%的患者出现了形态学复发,27%的患者出现了分子学衰竭,15%的患者自发获得了持续的CRMRD-。到12个月分析时,15%发生形态学复发,43%发生分子学衰竭,30%发生CRMRD-,12%发生MP-LCN(图1)。在最后的随访中,9例患者(9%)的持续MP-LCN时间中位数为14个月(范围9-32个月),存活中位时间为20.5个月(范围9-35个月)。从研究开始,31例患者(32%)自发达到CRMRD-,持续时间>6个月,且大多数患者(81%)在前6个月内达到CRMRD-,只有1例患者随后在随访期间进展。

MP-LCN在核心结合因子-AML(CBF-AML)中是一种特征性的现象。每105个 ABL中NPM1mut转录持续>1000-2000拷贝数,与疾病复发风险较高相关。但是在此次研究中,由于患者在达到该拷贝数之前已接受了抢先治疗,该拷贝数无法确认。此外,10例没有进行抢先治疗的分子学衰竭(增加>1-log)患者全部复发。在最后一次随访时,无事件生存的39例患者记录的最高NPM1mut MRD水平仅为90个拷贝。本研究未进行配对外周血和骨髓取样。因此,外周血中MP-LCN的临床相关性无法解决。

在前12个月内经历过分子学衰竭的43例患者(44%)中,33例(77%)在形态学复发前进行抢先挽救治疗,与未接受抢先挽救治疗的患者相比,RFS显著延长(中位数10.6 vs 0.7个月)。接受或未接受抢先治疗的患者从EOT到分子学衰竭的时间相似(中位数64 vs 99天)。

分子学衰竭后开始抢先治疗的中位时间为27天(范围9-149天),治疗包括基于FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷+重组人粒细胞刺激因子)化疗方案(n=13)、维奈克拉加小剂量阿糖胞苷(n=11)、立即HSCT(n=5)或其他。在10例直到形态学复发才开始挽救治疗的患者中,分子学衰竭和形态学复发之间的中位间隔为21天(范围11-89天)。研究使用了各种MRD指导的抢先疗法,从阿扎胞苷到强化挽救化疗;根据既往报道的基于维奈克拉的低强度治疗在治疗11/12例(92%)患者中消除NPM1mut MRD的有希望的作用。抢先治疗的生存益处需要未来的前瞻性评估。

研究还分析了与分子学衰竭、形态复发和死亡相关的变量。在单变量分析中,与分子学衰竭显著相关的变量为:诊断时的白细胞计数和FLT3-ITD、接受的化疗疗程和EOT NPM1mut MRD水平。在多变量分析中(并经逆向选择证实),分子学衰竭只与基线FLT3-ITD和EOT NPM1mut减少呈显著相关。多数同时存在基线FLT3-ITD和EOT NPM1mut减少2种危险因素的患者(16%)在4个月内复发(中位数1.4个月),少数患者存活超过12个月(中位数7.3个月)。有0或1个危险因素的患者1年EFS率为42% - 60%,1年OS率为80% - 88%(如下图)。NPM1mut MRD在诱导化疗后的预后价值此前有报道,经过2个诱导周期或诱导后降低<4-log后外周血中仍可检测到MRD的患者,3年复发风险分别为82%和66%。在英国队列的亚组分析中,除了第2疗程后的外周血MRD状态外,这两个不良因素仍然显著。

一项敏感性分析显示,英国vs澳大利亚队列(中位数4.6 vs 4.4 log),标准vs高剂量阿糖胞苷诱导(4.5 vs 4.8-log),以及使用或不使用吉妥珠单抗(4.8 vs 4.5 log)在EOT时MRD对数降低程度相似。在诊断为FLT3-ITD阳性的患者中,在接受米哚妥林治疗的患者中,观察到在EOT时MRD降低趋势更大(5.1 vs 4.4 log,p=0.18),但在维持期转换为CRMRD-没有差异(36% vs 35%)。

研究结论

NPM1mut MRD阳性的患者在完成强化化疗后且首次缓解时未接受HSCT治疗,其病程有很大一部分(42%)在1年内保持无复发,或是自发实现CRMRD-(30%),或是在骨髓中保留低水平转录物12个月(12%)。与后续疾病进展相关的危险因素包括诊断时并发的FLT3-ITD和EOT时MRD反应不佳。这些信息对于临床医生使用NPM1mut MRD进行EOT移植决策是有价值的。在分子学衰竭的管理中,抢先治疗的作用仍有待确定。

刘加军教授点评

多种因素共同影响着AML的预后,例如年龄、外周血白细胞数、细胞遗传学异常、MRD等。随着医学水平的发展以及各种新药的出现,白血病的完全缓解率得到了很大改善,但仍有相当一部分病人在 CR 后出现复发,生存期缩短,最终导致死亡,其中最主要的根源是骨髓中 MRD 的持续存在。MRD是指白血病诱导化疗完全缓解后(或骨髓移植治疗后),在体内残留少量白血病细胞的状态。MRD可作为预后评价的敏感指标。MRD<10-4复发可能性小,MRD>10-4提示疾病复发可能性大,且 MRD 值越小无复发生存期(RFS)越长。

在正常核型成人AML中,NPM1mut率为45% - 64%,女性更多见,是AML种最常见的重现性基因异常之一。AML患者伴NPM1mut且不伴FLT3-ITD或伴低频FLT3-ITD突变时常提示预后良好,归为低危组,指南中指出,NPM1mut AML和FLT3-ITD低等位基因比可能预后较好,患者不应常规进行异基因造血细胞移植[2]。在SWOG试验中,年龄55-65岁的携带NPM1阳性/FLT3-ITD阴性基因型的患者,相对于未携带次基因型的患者,2年总生存期(OS)显著改善(70% vs 32%;P< 0.001)。另外,年龄55-65岁的携带NPM1阳性/FLT3-ITD阴性基因型的患者,相对于>65岁的携带此基因型的患者,2年OS也显著改善(70% vs 27%;P< 0.001);>65岁的携带此基因型的患者潜在生存获益较小(27% vs 16%;P= 0.33)[3]。但NPM1若合并FLT3-ITD高频突变时则仍提示预后不良。所以,监测NPM1mut MRD在强化化疗后的患者评估中具有重要作用。

本研究共纳入100例NPM1mut MRD的患者,研究试图描述NPM1mut MRD在处于EOT的患者中的临床影响,并确定与疾病进展相关的因素,每隔3个月对患者的病情进行评估。研究表明与后续疾病进展相关的危险因素包括诊断时并发的FLT3-ITD和EOT时MRD反应不佳。该项研究结果丰富临床医生对于AML患者的预后判断同时也确定了该信息对于临床医生使用NPM1mut MRD进行EOT移植决策是有价值的。

患者的一般临床情况、疾病分型、细胞遗传学因素、分组生物学因素、多要耐药因素等都会对AML患者产生不同的临床影响,且不同因素在AML疾病发展不同阶段的特定性影响也不尽相同。近期有研究显示,两疗程诱导化疗后外周血监测仍持续存在NPM1mut与复发风险有关,那对于NPM1mut MRD状态是否也会是复发患者的重要影响因素?未来仍然需要大样本的随机临床研究丰富对于NPM1mut MRD状态甚至其他更多因素对AML患者影响,丰富AML临床治疗与决策。

目前NPM1mut的患者的治疗,尚无靶向NPM1mut或下游信号通路的治疗方法,近期的临床研究结果已经确定对NPM1mut AML特别有效的药物联合方案。NPM1mut的患者经阿扎胞苷+维奈克拉治疗后疗效较好,在Viale的研究中的亚组分析中,纳入37例NPM1mut的患者,维奈克拉联合阿扎胞苷的治疗的复合缓解率为66.7%[4]。另外一项来自MD安德森癌症中心的回顾性队列研究,共纳入了303例接受一线AML治疗的NPM1mut患者,维奈克拉+去甲基化药物(HMA)治疗的复合缓解率可高达96%,与强诱导化疗治疗相似,强诱导化疗为3.7年,而维奈克拉+HMA治疗组,中位OS仍未达到[5]。

此外,一项单中心,单臂,开放标签的Ⅱ期试验研究旨在评估单药放线菌素在复发/难治性(R/R)NPM1mut的成年AML患者中的安全性和有效性。研究结果显示,经过治疗,4例患者在一或两个诱导周期后获得了CR/CRi,3例获得CR的患者在7个月内复发,但有1例接受了半相合造血干细胞移植的病人,在移植4.7年后依然存活,且RT-qPCR没有检测到MRD。研究结果也显示,放线菌素是复发/难治性NPM1mut AML的潜在治疗选择。[6]

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