研究人员开发出首个非肌肉靶向基因疗法

2022年1月5日整理发布：国家儿童医院的专家开发了一种新的临床前基因疗法，用于治疗一种称为肢带型肌营养不良症 (LGMD) 2B 的罕见疾病，该疗法解决了与这种疾病相关的主要细胞缺陷。通过单次注射低剂量基因治疗载体，研究人员恢复了受伤肌肉纤维的修复能力，以减少肌肉退化并增强患病肌肉的功能。根据发表在《临床调查杂志》上的研究，这种治疗是安全的，可以减轻纤维脂肪肌肉，并恢复肌纤维大小和肌肉力量。

LGMD2B 的发病率不到 100,000 分之一，是一种罕见的疾病，由称为dysferlin 的大基因的基因突变引起。这种有缺陷的基因会导致手臂、腿部、肩部和骨盆带的肌肉无力。受影响的儿童和成人将面临行走、爬楼梯和从椅子上站起来的困难。个体通常会在出现症状后数年内失去行走能力，并且通常需要帮助完成日常任务，例如淋浴、穿衣和转移。

这项研究描述了一种新方法，该方法避免了包装大基因(如dysferlin)或给予大剂量载体剂量以靶向肌肉的需要，这是针对肌营养不良症的正在进行的基因治疗工作面临的瓶颈。

“目前，LGMD2B 患者没有可用的基于基因或药物的疗法，我们是为这种疾病开发治疗方法的少数中心之一，”医学硕士 Jyoti K. Jaiswal说。博士，国家儿童基金会遗传医学研究中心的高级研究员。“我们正在努力进一步提高这种方法的有效性，并进行长期的安全性和有效性研究，以实现这种疗法的临床转化。”

与 LGMD2B 相关的dysferlin 的遗传缺陷导致编码的蛋白质被截断或降解。这阻碍了肌肉纤维的愈合能力，而这是健康肌肉所必需的。在 LGMD2B 等隐性遗传疾病中，常见的临床前基因治疗方法通常针对肌肉中的突变基因，使其能够产生缺失的蛋白质。

Jaiswal 说：“在这种疾病中突变的基因很大，并且在全身范围内传递基因治疗载体以到达所有肌肉方面存在障碍，这对开发治疗这种疾病的基因疗法构成了重大挑战。”

为了克服这些挑战，研究人员找到了另一种减缓疾病进展的方法。作者基于他们之前的发现，即修复受伤的肌肉细胞需要酸性鞘磷脂酶 (hASM) 蛋白。在目前的这项工作中，研究小组在体内施用了单剂量的腺相关病毒 (AAV) 载体，该载体在肝脏中产生分泌型的 hASM，然后通过血液循环将其递送至肌肉，其水平确定为有效修复LGMD2B患者受伤的肌肉细胞。

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