预后不良的卵巢癌亚型的新治疗策略

ARID1A基因突变存在于 50% 以上的卵巢透明细胞癌 (OCCC) 中，对此缺乏有效的治疗方法。Wistar 研究所的科学家们发现，ARID1A功能的丧失增强了促进癌细胞存活的细胞应激反应途径，癌细胞对该途径的药理学抑制变得敏感。这些发现在线发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症研究》上，并指出了这种类型的卵巢癌的新治疗机会，迫切需要新的解决方案。ARID1A 中的

失活突变肿瘤抑制基因是 OCCC 的遗传驱动因素，OCCC 对化疗没有反应，并且在所有卵巢癌亚型中预后最差。

“我们研究的目标是揭示ARID1A缺失引起的分子变化，以便我们可以专门针对它们来实现对这种破坏性疾病的有效治疗，”Wistar 研究所癌症中心副主任张如刚博士说。 ，免疫学、微环境和转移项目的教授和负责人，以及该研究的主要作者。“在这项研究中，我们专注于肿瘤赖以生存的压力反应机制，并发现了一个提供治疗机会的联系。”

内质网 (ER) 是一种细胞结构，负责监督蛋白质的产生，并具有复杂的机制来应对由错误折叠蛋白质积累引起的压力。内质网应激反应经常在癌细胞中过度激活，以利于它们在压力微环境条件下的生存。因此，已经探索了抑制这种机制作为具有过度活跃的 ER 应激反应的癌症的治疗方法。

IRE1a/XBP1 通路是参与内质网应激反应的主要信号通路。蛋白质肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知内质网应激并激活转录因子 X-box 结合蛋白 1 (XBP1)，导致基因上调，从而解决内质网应激并促进细胞存活。

张和同事发现ARID1A抑制 IRE1a/XBP1 通路，因此，ARID1A在卵巢癌中的缺失导致该通路的激活增加，导致癌细胞依赖于上调的 IRE1a-XBP1。事实上，用选择性 IRE1α 抑制剂 B-I09治疗不表达ARID1A的卵巢癌细胞会导致细胞死亡，这是由于未解决的内质网应激。

“在某些情况下，癌细胞利用其优势的机制也使它们变得脆弱，因为它们变得依赖于某些途径，”张补充说。“如果我们能找到阻断这些通路的方法，我们或许可以将它们用作杀死癌症的弱点。”

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