下一代基因治疗指向碱基编辑

2021年8 月 26 日——碱基编辑已成为基因治疗领域一个杰出且有前途的新参与者。基础编辑技术的创新是快节奏的，不断产生新的、更高效和特定的编辑器。最近，多项体内动物研究为碱基编辑在罕见遗传疾病及其他疾病的治疗应用提供了概念验证数据。

今年注定是基因编辑疗法史上值得纪念的一年。Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 宣布，接受离体 CRISPR 修饰细胞疗法治疗镰状细胞病和 β 地中海贫血的患者在初始治疗一年后仍独立于输血，没有明显的副作用。

Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 最近公布了他们关于有史以来第一个全身性给药的体内基因编辑疗法的数据。在这项试验中，受转甲状腺素蛋白淀粉样影响的患者在 CRISPR-Cas9 靶向功能失调的蛋白质后显示出血清中致病蛋白水平降低，这是一种危及生命的疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白在组织中积累。

由 Editas Medicine 领导的基于 CRISPR 的试验的数据预计将于今年公布，该试验旨在治愈 Leber 先天性黑蒙 (LCA)，这是最常见的遗传性儿童失明形式。这些令人鼓舞的进展推动 CRISPR-Cas9 编辑向前发展，以寻求治愈罕见的、使人衰弱的遗传疾病。

尽管这一消息令人兴奋，但这些创新的基因疗法引起了安全问题。CRISPR-Cas9 通过切割 DNA 启动基因组编辑过程，在目标位点引入双链断裂 (DSB)。这会在修复部位产生 DNA 碱基对的半随机插入和缺失(插入缺失)。

除了预期的目标位点外，这些事件还可能发生在基因组中的非预期位点，导致不需要的编辑和潜在的有害染色体重排，尤其是在靶向多个位点时。不良修饰很少见，但可能具有致癌和/或毒副作用。随着插入缺失的产生，CRISPR-Cas 技术可以有效地破坏基因或致病蛋白，但在考虑治疗应用时不足以精确或有效地引入特定的 DNA 变化。

进入基础编辑

一种新的 CRISPR 衍生技术，碱基编辑，于 2016 年开始发挥作用，它绕过了为成功编辑而产生 DSB 的需要。依赖于催化受损的 CRISPR-Cas 复合物募集到目标位点的脱氨酶，碱基编辑促进了无缝碱基转换，允许在越来越多的其他治疗应用中进行基因校正和沉默。

基因治疗领域的这个有前途的参与者主要有两类：胞苷碱基编辑器 (CBE)，介导胞嘧啶-鸟嘌呤到胸腺嘧啶 - 腺嘌呤的转化，以及腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，其诱导腺嘌呤 - 胸腺嘧啶到鸟嘌呤 - 胞嘧啶的转化，理论上允许校正所有转换突变。对于罕见疾病的应用，该技术涉及直接将致病突变恢复为正确的序列。

一个很好的例子来自一项研究，该研究为早衰症(或 Hutchinson-Gilford 早衰症综合征)儿童带来了希望，这是一种以过早衰老为特征的致命疾病。研究人员使用 ABE 来恢复层粘连蛋白 A 基因中的 G 到 A 突变，该突变导致错误剪接和有毒蛋白质的产生。在这项研究中，通过降低小鼠模型中的有毒蛋白质水平，实现了对各种器官的致病突变的实质性纠正，与未治疗的对照组相比，寿命延长了三倍。该策略有可能成为早衰症的首个治愈方法，这种一次性治疗可以永久纠正疾病的根本原因，并延长受影响儿童的寿命和生活质量。

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