现有药物可能会将肿瘤相关巨噬细胞改回抗癌药

阿拉巴马州伯明翰——一种称为刺猬信号的细胞通讯形式对于哺乳动物的胚胎发育至关重要。但在多种癌症类型(包括乳腺癌)中异常激活的刺猬信号促进了肿瘤侵袭、其向其他器官的扩散和多药耐药性。

两年前，Lalita Shevde 博士及其同事表明，hedgehog 信号在改变肿瘤微环境的免疫成分方面发挥着重要作用。现在，他们报告了肿瘤相关巨噬细胞的异常刺猬信号如何将它们转化为非侵袭性、免疫抑制性巨噬细胞，称为 M2 巨噬细胞。

肿瘤微环境的这种信号表明，使用现有的、临床批准的刺猬信号抑制剂可能会降低肿瘤微环境中肿瘤相关 M2 巨噬细胞的促肿瘤特性。免疫抑制性、交替极化的 M2 巨噬细胞浸润增加与癌症患者的不良预后有关。

“靶向hedgehog信号的吸引力来自几个美国食品和药物管理局批准的抑制剂已在临床应用的可用性茎，使其适用于不同的肿瘤类型，” Shevde，一说阿拉巴马大学伯明翰大学的教授病理学，谁发表了她的研究在癌症研究杂志上。“我们的工作支持了刺猬阻断在重新校准新陈代谢以及免疫抑制巨噬细胞功能方面的多维影响的可能性。

“因此，抑制刺猬信号可能具有直接靶向肿瘤细胞和将肿瘤免疫微环境重新配置为免疫激活状态的双重好处。”

M1 和 M2 巨噬细胞具有不同的代谢回路，有助于它们的生存和免疫反应中的不同功能。M1 巨噬细胞具有通过糖酵解产生能量的新陈代谢，这足以满足其根除肿瘤的功能，而 M2 巨噬细胞使用氧化磷酸化，这是一种更有效的方式来产生其促进肿瘤功能所需的能量。

使用两种乳腺肿瘤小鼠模型并用刺猬抑制剂 Vismodegib 治疗它们，Shevde 及其同事发现肿瘤浸润巨噬细胞发生了显着变化。该抑制剂显着改变了巨噬细胞代谢，尤其是减少了通过尿苷二磷酸 N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途径的流量。

反过来，这对转录因子 STAT6 产生下游影响，降低其 O-linked-N-乙酰氨基葡萄糖化或 O-GlcNAc，修饰使其更活跃，从而导致基因 Arg1 和 Cd206 的表达增加，这对基因至关重要。 M2 巨噬细胞的免疫抑制状态。上调 STAT6 活性还导致基因表达增加，这些基因将代谢要求高的 M2 巨噬细胞的代谢转变为脂肪酸氧化。

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