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随着癌症风险浮出水面基因治疗临床试验停止

本周停止的基因治疗试验旨在治疗脑肾上腺脑白质营养不良,这是一种破坏神经绝缘髓鞘的疾病(在健康大脑的显微照片中染成蓝色,上图)。 JJ HAUW/科学来源

随着癌症风险浮出水面,基因治疗临床试验停止

通过凯利Servick2021 年 8 月 11 日,上午 10:40

该试验的赞助商 bluebird bio周一宣布,一项针对罕见神经系统疾病的基因疗法的临床试验在该研究的参与者出现可导致白血病的骨髓疾病后暂停。该公司表示,这种癌症很可能是由将治疗基因传送到患者干细胞中的病毒引起的。

Bluebird 的研究人员和其他人表示,其他依赖于相同类型病毒(称为慢病毒)的基因疗法可能不会出现这个问题,因为用于停止试验的版本具有独特的特征。另一种类型的基因传递病毒或载体在临床试验中与癌症有关,但从未涉及慢病毒。

“该领域的大多数人都希望我们不会在慢病毒载体上看到这样的事件,”美国国立卫生研究院基因治疗研究员哈里·马雷奇说。但是,他补充说,“我不‘牛逼认为任何人’ s ^一直...说这couldn '牛逼发生。”

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第 3 阶段试验 针对的是一种称为脑肾上腺脑白质营养不良的疾病,该疾病是由肾上腺脑白质营养不良蛋白 (ALDP) 酶基因突变引起的。这种酶有助于分解某些脂肪,对于没有其基因功能副本的人来说,脂肪会在大脑中积聚。这会损坏允许神经快速有效地传递电信号的绝缘鞘。由于该基因位于 X 染色体上,这种情况通常出现在儿童时期,主要影响男孩;如果一个副本发生突变,他们在第二个 X 上没有备份基因。

如果不进行治疗,肾上腺脑白质营养不良会损害听力、视力、认知和协调能力,并在出现症状后 10 年内导致死亡。在幼年时进行骨髓移植以替代在大脑中产生 ALDP 生成细胞的造血干细胞,可以阻止神经损伤。但是找到匹配的细胞供体可能很困难,而且移植可能导致移植物抗宿主病,这是一种供体细胞攻击患者细胞的潜在致命疾病。(一种被称为洛伦佐油的有争议的实验性治疗方法,由患有这种疾病的男孩的父母在 1980 年代开发,启发了 1992 年的电影。)

对于基因治疗,研究人员收集患者自己的骨髓干细胞,并在装有 ALDP 健康版本基因的慢病毒的培养皿中对其进行治疗。在耗尽现有骨髓细胞的化疗后,他们将这些经过修饰的细胞重新注入体内。根据之前 对 32 名 17 岁及以下患者进行的试验的安全性和有效性数据,Bluebird bio 的治疗方法上个月在欧洲获得了市场批准 ;对另外 35 名患者进行的第二项试验将于 2024 年结束。

但该公司周一透露,正在进行的试验中的一名参与者在治疗后约 1 年出现了一种称为骨髓增生异常综合征 (MDS) 的疾病,这是一种血细胞疾病,是白血病的前兆。bluebird bio 首席科学官 Philip Gregory 在公司季度财报电话会议上表示,另外两名接受基因治疗的患者的骨髓细胞出现异常,可能发展为 MDS 。Bluebird 罕见遗传病总裁 Andrew Obenshain 在电话中说,美国食品和药物管理局 (FDA) “出于谨慎考虑”暂停了该试验。

研究人员早就知道,将遗传物质插入人体基因组的病毒可能会激活附近的癌症基因。在 2000 年代初期,当患者在接受遗传性免疫疾病治疗后发展为白血病时,FDA 停止了数十项涉及不同类型病毒(小鼠来源的逆转录病毒)的基因治疗试验 。这些副作用导致科学家转向慢病毒,这是一种包括 HIV 在内的逆转录病毒。这些载体可以被设计要安全得多Punam马利克,在辛辛那提儿童血液学家说,“医院他的团队正在开发的血液疾病镰状细胞病的基因治疗。

尽管最近出现了恐慌,但慢病毒在基因治疗方面有着良好的记录:2 月份,在一名参与者开发出 MDS 后,bluebird bio 停止了两项同样使用慢病毒的镰状细胞基因治疗试验。但在得出结论认为该病毒不太可能导致癌症后,它重新启动了研究 。

Gregory 在电话会议中解释说,这个新病例有所不同:在患者的血细胞中,研究人员发现慢病毒 DNA 插入到基因组中与 MDS 相关的某个位点,这些位点在之前的一些使用小鼠源性逆转录病毒的基因治疗试验中进行。这一发现表明病毒 DNA 可能促使血液干细胞异常增殖。

Gregory 建议,罪魁祸首是该试验中载体的设计特征,即包装在病毒中的基因序列,称为启动子,有助于打开治疗基因。用于这项研究的启动子具有特别广泛的活性,可以驱动附近基因在插入它的所有血细胞类型中的表达,包括干细胞。(其他启动子,包括用于其血液疾病疗法的蓝鸟,仅激活某些类型成熟血细胞中的附近基因。)

加州大学儿科骨髓移植医师和基因治疗研究员唐纳德·科恩说,使用如此强的启动子有助于确保脑细胞能够产生足够高的 ALDP 水平来治疗这种疾病,但可能会开启附近的癌症基因。洛杉矶之前曾为蓝鸟生物提供咨询并帮助设计了这种病毒载体。Kohn 说,研究人员已经确定了其他可能促使细胞产生足够的 ALDP 并降低癌症风险的启动子。他知道没有其他基于慢病毒的基因疗法使用这种类型的启动子。

Obenshain 周一表示,Bluebird bio 仍计划在今年完成向 FDA 提交的数据,“等待 [FDA] 的解决”。格雷戈里补充说,考虑到脑肾上腺脑白质营养不良的衰弱作用以及唯一的其他治疗方法骨髓移植所涉及的风险,“我们相信 [基因治疗] 的收益风险状况仍然有利。”

马利克强调,本周披露的安全问题并没有削弱许多已获批准或正在研究的基于慢病毒的基因疗法的益处,她指出,这些疗法现已用于治疗 300 多名患有十多种疾病的患者。“这是一个严重的不良事件,”她说,但“我们永远不应忽视这样一个事实,即如此多的患者……得到了帮助。” 该公司的发现可以“帮助科学家和研究人员为未来设计更安全、更好的载体。”

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