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不受控制的分子引发罕见的肝癌

自从人类首次控制火势以来,他们就在火势周围扎营以传播信息,当有物体接近时互相发出信号。隐喻地,某些分子一直在我们的细胞周围携带信息,以帮助根据需要调节身体功能。一种这样的分子,称为环状AMP或“ cAMP”,大概在管理这些不同过程的细胞内自由传播。它似乎意外地出现在正确的位置和正确的时间以响应环境变化。这个小分子如何做到这一点对科学家来说是一个谜。因此,圣地亚哥加州大学的研究人员齐心协力,以了解更多信息。

化学和生物化学系杰出教授Susan Taylor和药理学教授Jin Zhang以及他们在加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥分校的团队对cAMP对人类健康的影响特别感兴趣,特别是研究生Jason Zhang(没有关系) (他的导师)和助理项目科学家Sohum Mehta,他们设计了将基因编辑技术CRISPR和生物传感器技术相结合的荧光工具。这些荧光探针帮助研究小组以全新的方式查看细胞内部。他们发现,就像必须控制篝火以避免大火一样,不受控制的cAMP可以导致罕见的肝癌,称为纤维状层状癌(FLC)。他们的发现发表在2020年8月25日于Cell上。

科学家解释说,cAMP和钙是人类细胞中两个最重要的第二信使信号分子。它们的作用位点通常由结合蛋白,激酶和支架蛋白精巧地编排,这些蛋白,蛋白和蛋白形成信号分子的“共同体”。

“通过发现这种新的非经典的螯合cAMP机理,我们基于Roger Tsien(已故的UC圣地亚哥化学家和诺贝尔奖获得者)的悠久传统,他设计了一些最早的荧光探针,使我们能够查询细胞中发生了许多事件。显然,cAMP信号的故事仍然有新的篇章,”泰勒说。

张进解释说,细胞通常由膜包裹的细胞器组成。这些就像发生某些功能的工厂中的“房间”。例如线粒体,即细胞的“动力室”。因此,令科学家惊讶的是,发现与cAMP结合的主要蛋白质可以通过类似于水中油滴形成过程的过程在细胞中形成无膜(无“壁”)细胞器。

她解释说:“我们还发现,cAMP被动态隔离在这些无膜细胞器中。当这些结构被破坏时,cAMP会淹没细胞,导致细胞不受控制的生长,这可能导致肿瘤形成。” “我们的发现为cAMP之谜提供了人们期待已久的答案。”

张教授说,大多数FLC患者都有突变,其中重要的cAMP调节蛋白与无关蛋白结合。尽管已知该杂合蛋白可驱动FLC肿瘤形成,但尚不清楚其如何特异性导致癌症。

“在这项研究中,我们表明,这种致癌融合蛋白破坏了含有cAMP的无膜细胞器,使cAMP充满了细胞。失去了形成这些含有cAMP的无膜细胞器能力的正常肝细胞显示出不受控制的细胞生长,这项研究揭示了FLC的潜在机制,并表明不受控制的cAMP可能导致癌症。”

科学家在显微镜下对细胞中这些液体状结构的初步观察-观察它们如何结合和解离-令人惊讶,并标志着他们开始发现的旅程。一路走来,他们说他们遇到了更多的惊喜。

张进说:“我们惊讶地发现,尽管这些无膜细胞器仅占细胞总体积的不到1%,却可以吸收细胞中cAMP的99%。” “我们还惊讶地发现这些含有cAMP的无膜细胞器被FLC致癌融合蛋白完全破坏,这导致我们意外发现了其致癌作用机理。”

这位教授说,由于cAMP对每个人类细胞都很重要- 在脑,心脏和胰腺细胞的无膜细胞器中都可以看到-因此,研究小组正在研究这些动态结构在这些特殊细胞类型中的功能。

她说:“由于生物系统中形成的各种无膜细胞器最近引起了很多关注,未来的方向是研究这些结构内部还有什么,并理解允许分子进入并停留在这些无膜细胞器中的规则。” “与癌症有关,我们正在积极研究不受控制的cAMP导致癌症的分子基础。”

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