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结构生物学为治疗精神疾病开辟了新的前景

导读甘氨酸是最小的氨基酸-蛋白质的组成部分之一。它也充当大脑中的神经递质,使神经元彼此交流并调节神经元活动。许多研究人员致力于增加突触

甘氨酸是最小的氨基酸-蛋白质的组成部分之一。它也充当大脑中的神经递质,使神经元彼此交流并调节神经元活动。许多研究人员致力于增加突触中的甘氨酸水平,以找到有效的治疗精神分裂症的方法。这可以通过使用针对甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)的抑制剂来完成,该蛋白位于神经元细胞膜中,负责甘氨酸被神经元摄取。但是,由于不知道GlyT1的3D结构,因此阻碍了这种药物的开发。

为了确定GlyT1的结构,丹麦转化神经科学研究所(DANDRITE)的研究人员进行了研究,该研究所是北欧EMBL分子医学合作伙伴计划的成员,F。Hoffmann-LaRoche,汉堡的EMBL汉堡,苏黎世大学,奥尔胡斯大学和Linkster Therapeutics联手。该研究的第一作者,现任DANDRITE的助理教授Azadeh Shahsavar说:“这个项目需要几年来来自不同实验室的多学科合作和独特的专业知识。”在她担任EMBL跨学科博士后(EIPOD)计划的博士后期间,她为该研究进行了测量,在此期间,她曾在汉堡EMBL,DANDRITE和罗氏公司工作。

DANDRITE主任兼这项研究的资深研究员Poul Nissen表示:“我们非常感谢EMBL的EIPOD计划和北欧EMBL伙伴关系,让我们走了这么长时间,并允许我们探索非常困难的方法。我们将没有它,当然也没有Azadeh的坚持,就不会成功!”

克服研究甘氨酸转运蛋白1的挑战

事实证明,GlyT1的研究特别具有挑战性,因为当从细胞膜中提取时,它是不稳定的。为了稳定它,科学家们组合了几种方法,例如创建蛋白质的更稳定的变体。为了使转运蛋白处于临床相关状态,研究小组使用了由罗氏公司制造的一种化学试剂,该化学试剂从内部结合并稳定了GlyT1,并设计了一种从外部与GlyT1结合的合成微型抗体(sybody)。

科学家们测试了960种不同的条件,并设法在其中一种条件下获得了GlyT1晶体。Azadeh说:“晶体非常小,很难成像。我们选择在汉堡EMBL的光束线P14上对其进行测量,它非常适合此类挑战性实验。”P14处的X射线束特别强且聚焦,其设备具有为甚至微米级晶体加工而量身定制的功能。然而,晶体的质量是可变的,这使得数据收集具有挑战性。最终,阿扎德的毅力得到了回报。她说:“我记得我第一次看到抑制剂的电子密度。当时我非常兴奋,无法睡两个晚上。”“您为那些有意义的时刻而活。”

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