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工程免疫细胞识别并攻击人体和小鼠的实体肿瘤癌细胞

一种被称为CAR-T疗法的方法已成功用于血液癌症患者,例如淋巴瘤和白血病。它通过添加识别癌细胞表面独特特征的抗体来修饰患者自身的T细胞。在一项新的研究中,研究人员报告说,他们已经大大拓宽了这种方法的潜在目标-他们的工程T细胞会攻击人类和小鼠的各种实体瘤癌细胞。

伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的博士后研究员Preeti Sharma说:“癌细胞在其表面表达某些蛋白质,这些蛋白质是由不同种类的突变引起的。”位于伊利诺伊州的中心,也是位于美国大学的卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所的附属机构。“在这项工作中,我们正在研究具有短糖链的蛋白质靶标。”

Sharma说,某些类型的癌细胞上异常短的糖链是由突变引起的,这些突变破坏了将这些糖与蛋白质连接的分子途径。与异常糖结合的药物会优先识别癌细胞并保留健康细胞。

CAR-T治疗对于某些类型的血液癌患者是一种有前途的治疗方法。但是在实体瘤中鉴定结合位点更加困难,克兰兹说。

他说:“该领域的主要挑战是要鉴定实体瘤中癌细胞中存在的靶标,而正常组织中不存在。”

研究小组从一种可以用作受体的抗体开始。已知该抗体与特定类型的异常形成的糖相互作用,该糖与小鼠实体瘤癌细胞上的蛋白质相连。

“我们意识到,由于这种受体既与癌细胞表面的蛋白质也与糖结合,因此可能存在改变抗体的空间,使其可以与短糖上附着的一种以上蛋白质结合,” Sharma说。 。“这可能使它对不同种类的癌症产生广泛的反应。”

该研究的合著者奇才(Ki蔡)是克兰兹实验室的另一位博士后研究员,他测试了异常糖附近的氨基酸序列变化是否影响了受体与该位点的结合。这使研究小组可以确定是否可以稍微改变抗体以适应其他糖连接的癌症靶标。

Sharma说,他们进行了一系列针对抗体基本部分的突变实验。

她说:“我们产生了近一千万个受体突变体,然后我们筛选了它们以找到我们想要的特性。”“在这种情况下,我们想扩大该抗体的特异性,以使其不仅与小鼠靶标反应,而且与人靶标反应。”

一旦发现具有理想特性的抗体,研究人员便将它们工程化为T细胞,并用小鼠和人类癌细胞系对其进行了测试。

夏尔马说:“我们改造的T细胞对人和小鼠癌细胞系均显示出活性。”“而且T细胞现在可以识别带有短糖的几种不同蛋白质。这非常重要,因为在癌症治疗中,大多数时候您都在追求癌细胞上的单个靶标。有了多个靶标就可以了癌症很难逃避治疗。”

“尽管这些工程化细胞处于早期开发阶段,但令我们感到兴奋的是,我们可以使用相同的T细胞产品研究小鼠和人类抗癌的功效和安全性,” Kranz说。

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