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科学家发现促进癌症发展的新机制

北卡罗来纳大学教堂山分校和北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种激活特定基因的新机制,从而导致癌症的发展。

他们表明,融合两个不相关基因的突变可以促进类似于油和水混合但不混合时观察到的过程。该过程称为液-液相分离,发生在细胞核内,并能够形成具有各种物理特性的隔室,这些隔室可以促进癌症,例如急性白血病。他们的研究结果将于 2021 年 6 月 23 日在线发表在Nature 上。

“相分离及其在癌症中的作用一直是了解这种疾病的一个缺失的难题,”UNC Lineberger 的 Greg Wang 博士、UNC 医学院生物化学、生物物理学和药理学副教授、本文的共同主要作者说.“这一发现是最早将相分离与癌症形成联系起来的发现之一。”

这一发现为连接生物学和物理学的复杂、多步骤过程带来了新的见解。为了帮助解开这一过程,研究人员在携带名为 NUP98-HOXA9 的常见基因融合的癌细胞中进行了实验室实验。这种异常融合仅存在于白血病患者的血细胞中。

“因为在其他恶性肿瘤中观察到了类似的基因融合,我们阐明的机制也可以解释其他类型的癌症,”UNC Lineberger 的 Douglas H. Phanstiel 博士说,他是 UNC 医学院细胞生物学和生理学助理教授。这篇文章的共同主要作者。“我们相信我们的研究可以开辟新的创新途径来攻击癌细胞。”

在 NUP98-HOXA9 产生的蛋白质内是非结构化的延伸,称为本质无序区域或 IDR。IDR 的作用一直是个谜,但研究人员表明,当 NUP98-HOXA9 蛋白在细胞核中达到临界浓度时,IDR 会促进它们的液-液相分离,从而导致 NUP98-HOXA9 被定相或分隔。

“液-液相分离改变 NUP98-HOXA9 蛋白行为的方式是它使它们与靶基因的结合更强,”UNC 博士后研究员、本文第一作者 Jeong Hyun Ahn 博士说。“NUP98-HOXA9 蛋白的 DNA 结合在相分离时会产生一种独特的模式,称为‘超级增强子’。NUP98-HOXA9 蛋白与 DNA 的更强的、超级增强子样结合导致该因子的活性更强,这是形成侵袭性血癌的基础。”

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