肌萎缩侧索硬化 (ALS) 是一种严重的、致命的神经退行性疾病，会导致运动神经元和随意肌肉活动的丧失。虽然小鼠研究已经确定了潜在的治疗方法，但这些药物在人体试验中的表现通常很差。波士顿儿童医院的研究人员与辉瑞合作，现在报告了一个使用 ALS 患者制造的运动神经元的高通量目标和药物发现平台。使用该平台，他们确认了两个已知的目标，并确定了一类现有的药物——多巴胺 D2 受体激动剂——作为潜在的新疗法。
由波士顿儿童 FM Kirby 神经生物学中心主任 Clifford Woolf 博士和第一作者黄轩博士和 Kasper Roet 博士领导的研究人员在 Woolf 的实验室中描述了该平台及其研究结果，他们于 6 月 8 日在杂志细胞报告。
为了创建用于药物筛选的运动神经元，该团队使用了诱导多能干细胞，该细胞由哈佛大学 Kevin Eggan 实验室从携带 SOD1(A4V) 突变的 ALS 患者的组织样本中制成。伍尔夫实验室还开发了一种高通量的活细胞成像技术，用于测量运动神经元的过度兴奋性——过度“激发”的倾向——在接触候选药物之前和之后。伍尔夫及其同事此前表明，具有 ALS 突变的人类运动神经元比正常运动神经元更容易兴奋。
“这种过度兴奋使运动神经元更容易退化并最终死亡，”伍尔夫说。“我们的成像平台能够快速评估运动神经元 384 孔板的过度活跃，并测试细胞对数千种不同药物的反应。”
这项名为 GCaMP 成像的技术之前并未大规模用于 ALS。GCaMP 是神经元钙水平的荧光报告器，是神经元激发动作电位频率的指标。
研究人员总共筛选了来自辉瑞的 2,900 种药物的库，这些药物具有已知的注释作用。经过三轮筛选，他们发现了 67 种化合物，它们可以降低源自患者的运动神经元的过度兴奋，而不会引起毒性。
“通过进行旨在逆转 ALS 运动神经元疾病表型(即过度兴奋)的筛选，我们能够发现新的目标和疾病机制，并以公正的方式确认其他目标和机制，”伍尔夫说。
进一步的研究集中在 13 个具有最大作用的潜在药物靶点上，其中 7 个属于已知与 ALS 过度兴奋相关的两类(AMPA 受体和 Kv7 钾通道)。在最近的一项临床试验中发现 Kv7 通道开放药物可降低 ALS 中的运动神经元过度兴奋。QurAlis 是 Woolf、Eggan 和 Roet 共同创立的公司，正在开发这些药物作为 ALS 的治疗方法。
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