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UVA研究人员颠覆了关于细胞内关键激素受体作用的传统观点

导读 UVA 药理学系的科学家们概述了一种全新的范式,以解释在我们细胞核内发现的一种称为 II 型受体的激素受体的激活。这些受体在我们身体对

UVA 药理学系的科学家们概述了一种全新的范式,以解释在我们细胞核内发现的一种称为 II 型受体的激素受体的激活。这些受体在我们身体对胆固醇和葡萄糖的使用以及其他关键过程中发挥着重要作用。

“核受体是唯一一类可成药的 DNA 结合蛋白。药物开发一直专注于设计替代天然激素并激活受体的人工激素,因为每个人都认为受体与 DNA 的结合是恒定的,”高级研究员 Irina M. Bochkis 博士说。“令所有人惊讶的是,我们发现需要打开 DNA 才能结合受体。对于不同的人工激素,DNA 的不同部分变得容易接近,有些会产生有益的影响,有些则会产生有害的影响。如果我们能够针对 DNA 中产生有利作用的位置,避免进入会导致不利作用的位点,药物的功效将大大提高。”

了解激素作用

科学家们认为,两种重要的激素受体,即 FXR 和 LXRα,与我们细胞核内的 DNA 永久结合。但 Bochkis 和她的团队发现情况并非如此。相反,他们确定,激活激素受体需要一系列复杂的事件。

这些过程中的一个关键参与者是一种名为 Foxa2 的蛋白质。我们的 DNA 以一种称为染色质的形式锁定在我们的染色体内。Foxa2 转动那把锁中的钥匙。这会导致染色质暂时打开。UVA 科学家确定,一旦发生这种情况,就会发生激素结合。他们发现,Foxa2 还扮演着其他重要角色。打开染色质后,它确保激活适当的受体并抑制竞争受体。研究人员、本科生 Nihal Reddy 的计算分析对于证明这一点至关重要。

根据他们的发现,研究人员将 Foxa2 称为激素结合过程中的“守门人”。研究人员得出结论,它也可能充当细胞核中其他 II 型受体的看门人。

“人们不相信我们,因为他们有一个长期依赖的不同模型。我们的初步发现仅描述了 LXRα。我们决定将 FXR 包括在内,以显示 Foxa2 以一种共同的机制打开多个受体的 DNA,”研究人员小龙威说,他是一篇概述这些发现的新科学论文的共同第一作者。“这涉及将我们进行的大量基因组实验的数量增加一倍,我花了一段时间才完成。但这是值得的。”

另一个令人惊讶的发现:以前,科学家们认为配体(或人工激素)结合只会导致受体激活基因。但是 Bochkis 和她的合作者的新作品改变了这种信念。配体结合迫使 Foxa2 和核受体相互作用;这导致 Foxa2 打开 DNA,随后受体结合和基因激活。他们发现,没有配体,Foxa2 和核受体不会相互作用。

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