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细胞如何读取投入基因配方的人工成分

导读 如果基因组是生命的配方,那么碱基对就是列出的各个成分。这些化学结构形成 DNA,地球上的每个生物体只有四个。这四个碱基对的具体排列—

如果基因组是生命的配方,那么碱基对就是列出的各个成分。这些化学结构形成 DNA,地球上的每个生物体只有四个。这四个碱基对的具体排列——A、T、C、G——使我们成为了我们是谁。

因此,当 Scripps Research 的科学家在 2014 年透露,他们可以将两个新的非自然碱基对(他们简称为 X 和 Y)引入实验室活细菌的遗传密码时,这是一个很大的惊喜。这就像将两种前所未见的成分加入食谱,假设扩大了细胞可以制作的菜肴种类。

研究人员立即看到了潜在的应用:通过更多的控制和选择,他们可能能够将细胞用作小厨房来制作新的药物和疫苗。但是仅仅因为基因配方中有更多的字母并不意味着细胞可以读取它们,或者知道如何处理它们——或者它在比细菌更复杂的生物体细胞中起作用。

在 2021 年 6 月 17 日发表在Nature Chemical Biology 上的一项研究中,由加州大学圣地亚哥分校 Skaggs 药学与药物科学学院的研究人员领导的团队帮助解决了这些障碍。

该团队透露,酵母细胞机器无缝地“读取”非天然的 X 和 Y 成分,就像 A、C、T 和 G 一样,并将它们翻译成 RNA,最终可以翻译成蛋白质,这是几乎所有细胞的一部分。与细菌不同,酵母是真核生物,与动物、植物和真菌属于同一多细胞生命类别。(关于安全的注意事项:如果没有实验室提供的特殊液体食物,这些合成细胞就无法生存。)

“现在我们可以确切地看到真核细胞机制如何与非自然碱基对相互作用,但它并不完美,在选择性和效率方面还有改进的空间,”资深作者、Skaggs 药学院教授 Dong Wang 博士说。“我们希望这一发现能够通过设计更有效的下一代非自然碱基对,在该领域产生深远的影响。”

Wang 的实验室长期以来一直在研究 RNA 聚合酶 II,这是一种存在于每个真菌、植物和动物细胞中的必需酶。RNA Pol II 读取 DNA 配方并帮助将遗传密码转换为信使 RNA。(然后该 mRNA 将遗传配方带出细胞核并进入细胞质,在那里它被翻译并用于按照指示组装蛋白质。)过去,该团队研究了 RNA Pol II 的结构以及它如何对正常遗传基因做出反应。配方打嗝,如辐射引起的 DNA 损伤。

在他们的最新研究中,Wang 的团队首次逐步揭示了从结构上讲,当真核 RNA Pol II 在转录一段 DNA 时拾取并结合非自然碱基对时的样子。在这样做时,他们发现,例如,RNA Pol II 是有选择性的——它可以结合双链 DNA 基因组的一条链上的 X 或 Y,但不能结合另一条。

“我们现在拥有的是对 RNA Pol II 认可和不认可的独特观点,”同时兼任加州大学圣地亚哥分校医学院和化学与生物化学系教授的王说。“这些知识对于我们设计可被宿主 RNA 聚合酶使用的新的非天然碱基对很重要。”

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