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参与多发性骨髓瘤生长的新表观遗传机制

导读 来自、美国和英国的国际研究小组分析了组蛋白去甲基化酶 KDM5A 在多发性骨髓瘤(三大血液癌症之一)中的功能,并阐明了它促进骨髓瘤细胞增

来自、美国和英国的国际研究小组分析了组蛋白去甲基化酶 KDM5A 在多发性骨髓瘤(三大血液癌症之一)中的功能,并阐明了它促进骨髓瘤细胞增殖的机制。他们还开发了一种新型 KDM5 抑制剂,并表明它可以抑制骨髓瘤小鼠模型中的癌细胞生长。研究人员预计,未来将开发针对 KDM5A 的新疗法。

随着新治疗药物的推出,多发性骨髓瘤的预后每年都在改善,但仍然无法治愈。需要进一步阐明该癌症的发病机理和开发治疗剂。包括多发性骨髓瘤在内的癌症的分子发病机制不仅与遗传改变而且与表观遗传变化密切相关。表观遗传调节因子 KDM5 家族蛋白在骨髓瘤细胞中高度表达,但其功能尚不清楚。

为了阐明 KDM5 家族蛋白在骨髓瘤细胞中的作用,来自熊本大学和 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员使用基因操作来抑制 KDM5 在人骨髓瘤细胞系中的表达。他们发现在 KDM5 家族成员中,尤其是 KDM5A 对细胞增殖有很强的影响,这促使他们分析其分子机制。他们还开发了一种新型 KDM5 抑制剂,并使用骨髓瘤患者细胞和骨髓瘤小鼠模型验证了其功效。

KDM5A 表达的遗传抑制或 KDM5 的药理学抑制抑制了骨髓瘤细胞的生长。此外,通过使用将人骨髓瘤细胞系移植到免疫缺陷小鼠体内的骨髓瘤小鼠模型,研究人员证明了他们的 KDM5 抑制剂即使在体内也能抑制骨髓瘤细胞的生长。功能分析表明,KDM5A与骨髓瘤发生和生长的重要转录因子MYC协同促进MYC靶基因的表达。尽管最初在 MYC 靶基因的转录起始位点附近观察到高水平的组蛋白甲基化 (H3K4me3),但通过抑制 KDM5A 进一步增加了这种修饰水平。这表明过量的 H3K4me3 作为转录的障碍,从而抑制转录,这与之前 H3K4me3 促进转录的理论相反。进一步的分析表明,KDM5A 通过瞬时释放 H3K4me3 帮助转换转录相关复合物,因为它们从转录起始到转录延伸。

本研究提出了一种新的表观遗传调控模型,其中KDM5A在所需阶段将转录起始位点的组蛋白甲基化调节至最佳水平,从而促进MYC靶基因的转录,导致骨髓瘤细胞增殖。它还表明 KDM5 抑制剂抑制骨髓瘤细胞的生长。

“我们的研究阐明了由组蛋白修饰调节介导的骨髓瘤细胞增殖的部分机制,并显示了靶向 KDM5A 的疗法的潜力,”领导这项研究的副教授 Hiroto Ohguchi 说。“还很明显,KDM5家族参与了其他癌的生长。迄今为止,KDM5抑制剂的问题在于它们的细胞膜通透性较弱,并且在细胞或体内均无效。药物是基于本研究开发的 KDM5 抑制剂开发的,通过与常规治疗方法相结合,有望开发出一种新的治疗策略,不仅适用于多发性骨髓瘤,还适用于其他各种类型的癌症。”

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