针对特定蛋白质的药物极大地改善了多种肿瘤类型的患者预后;然而，患者经常出现耐药性和肿瘤复发。确定可用于药物开发的新靶标有很大的未满足需求。在Cell Chemical Biology发表的一项新研究中，莫菲特癌症中心的研究人员报告了他们对 PARP 抑制剂药物 talazoparib 的新靶点的鉴定，并表明 talazoparib 和 WEE1 抑制剂adavosertib 的联合治疗可增强抗癌作用。
PARP1蛋白是参与细胞DNA损伤修复的重要分子。科学家们发现，阻断 PARP1 修复活性的药物可导致在修复途径中具有额外基因突变的癌症类型的细胞死亡。在过去几年中，几种抑制 PARP1 活性的药物已被批准用于治疗 BRCA1/2 基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者，包括药物 olaparib、rucaparib、niraparib 和最近的 talazoparib。PARP 抑制剂在小细胞肺癌中也显示出活性。然而，尚不清楚 PARP 抑制剂如何在这些肿瘤类型中发挥作用，因为它们在 BRCA1/2 中没有突变。
莫菲特肺癌卓越中心的研究人员想要确定 PARP 抑制剂如何在小细胞肺癌中发挥作用，并确定其他潜在的药物靶点。他们没有使用典型的方法来识别专注于单个基因的新药物靶点，而是使用化学蛋白质组学方法来确定 PARP 抑制剂是否可以靶向 PARP1 以外的蛋白质。
研究人员进行了一系列实验室实验，发现在批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌的四种 PARP 抑制剂中，talazoparib 在一组小细胞肺癌细胞系中的活性最高。他们发现，与其他 PARP 抑制剂不同，talazoparib 还结合并抑制蛋白质 PARP16。这表明 talazoparib 在特定小细胞肺癌细胞中具有强大活性的一个潜在原因是它能够同时靶向 PARP1 和 PARP16。研究人员证实，针对 PARP16 的遗传方法与另一种 PARP 抑制剂奥拉帕尼联合使用可增强小细胞肺癌和其他肿瘤类型(如尤文肉瘤)的抗癌活性。
研究人员想进一步确定将 talazoparib 与其他药物联合使用是否对小细胞肺癌有效。他们对 240 种靶向化合物进行了药物筛选，发现最强的药物是 WEE1/PLK1 抑制剂 adavosertib。他们进一步表明，talazoparib 和 adavosertib 的联合治疗可增强抗癌作用，并证实与单独的任一方法相比，将基因方法与 olaparib 和 adavosertib 结合使用靶向 PARP16 会导致细胞活力降低。
“我们相信 PARP16，尤其是与 PARP1 结合，构成了具有显着未满足医疗需求的肿瘤类型的有吸引力的抗癌靶点，例如小细胞肺癌，”资深作者和准成员 Uwe Rix 博士说Moffitt 药物研发部的负责人。“虽然 olaparib 与 adavosertib 的组合最近被证明具有有希望的临床前活性并且目前正在进行临床研究，但 adavosertib 与双 PARP1/PARP16 抑制剂 talazoparib 的组合可能会更加有利。”
标签： PARP抑制剂
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