免疫系统在与癌症或病毒的长期战斗中的一个重要限制

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员阐明了免疫系统在与癌症或病毒的长期战斗中的一个重要限制：T 细胞是人类和其他脊椎动物免疫系统中最强大的武器之一，但仍然存在基本上被编程为在接触病毒结束数周后仍然保持疲惫状态。

科学家们已经知道，当 T 细胞长时间接触这些敌人时，它们会失去对抗病毒和肿瘤的能力。他们希望这种“T 细胞耗竭”现象可以相对容易地逆转，例如当 T 细胞不再暴露于相关病毒或肿瘤时。科学家们现在需要考虑到这一限制，包括在设计针对慢性病毒感染和癌症的免疫疗法时。

“我们的研究结果表明，一旦 T 细胞耗尽，它们从根本上保持“连接”到耗尽状态——因此可能很难让它们再次成为有效的抗病毒和抗癌者，”该研究的资深作者 E. John Wherry 说。博士，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院系统药理学和转化治疗学系主任，宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长。

大约 20 年前，对 T 细胞耗竭问题的认识来自对长期病毒感染的研究，包括 Wherry 和他的实验室的研究。科学家最终得出结论，长期暴露于病毒和癌性肿瘤可能会耗尽 T 细胞。耗尽的 T 细胞开始产生低得多的免疫反应刺激蛋白，并且通常变得更难杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

研究人员希望通过阻断耗尽的 T 细胞上的某些活性抑制受体，他们可以重振癌症患者和长期感染 HIV 或丙型肝炎病毒等病毒的患者的 T 细胞。然而，现在有证据表明，这种重振，例如称为 PD-1 抑制剂的抗癌药物，往往是不完整和暂时的。

一个尚未解决的问题是，如果耗尽的 T 细胞不再暴露于使它们耗尽的病毒或肿瘤，它们是否以及在多大程度上可以恢复正常功能。换句话说，如果一个人的癌症长期缓解，他或她的抗肿瘤 T 细胞会不会被耗尽，从而为未来的癌症复发提供一定程度的免疫力?

尽管从慢性感染中恢复的疲惫 T 细胞 (REC-TEX) 恢复了记忆 T 细胞 (TMEM) 的某些功能和特征，但它们仍保留了表观遗传疤痕，表明基因表达的控制“锁定”在它们的衰竭历史中。

Wherry 及其同事，包括第一作者、Wherry 实验室的博士后研究助理 Mohamed Abdel-Hakeem 博士，在新研究中解决了这个问题。他们检查了因长期暴露于一种称为 LCMV 的小鼠病毒而耗尽的小鼠 T 细胞——长期用作 T 细胞耗尽感染的标准模型。

研究人员发现，当它们不再接触 LCMV 时，大多数耗尽的 T 细胞就会死亡。幸存下来的一小部分人恢复了正常记忆型 T 细胞中预期的一些基因表达模式，这些模式有助于在感染后维持长期免疫防御。但在大多数情况下，T 细胞保持程序化以保持在耗尽、无效的状态，尤其是在再次感染后再次启动时。

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