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路德维希癌症研究表明新型药物筛选如何使癌症治疗个体化

2021 年 6 月 8 日,纽约 - 哈佛大学路德维希中心的研究人员进行的一项研究证明了如何使用一种称为动态 BH3 分析的药物筛选方法来快速识别现有药物的潜在有效组合,用于个性化癌症治疗。

“我们知道癌细胞和健康细胞具有不同的新陈代谢,”路德维希哈佛研究员 Anthony Letai 说,他与前博士后研究员 Veerle Daniels 共同领导了在当前一期《科学信号》中报道的研究。“使用 BH3 分析,我们在从患者身上获得的三阴性乳腺癌细胞中发现了一种特定的代谢依赖性,我们可以用现有药物靶向该细胞,使细胞更容易死亡,并为它们准备第二种靶向药物,然后可以触发它们的死亡。”

Daniels、Letai 及其同事还表明,该策略抑制了携带患者来源肿瘤的小鼠中三阴性乳腺癌 (TNBC) 的生长。

尽管肿瘤通常具有它们所依赖的独特代谢适应性,但事实证明,专门针对这些脆弱性的药物具有挑战性。这些药物在临床试验中经常失败,因为它们在用作单一药物时靶向性差或在杀死癌细胞所需的剂量下毒性太大。

丹尼尔斯说:“我们想知道哪种已知干扰新陈代谢的药物会使 TNBC 细胞更接近死亡,但不会影响正常细胞。”研究人员推断,这些细胞可以被称为 BH3 模拟物的现有疗法选择性靶向,从而将它们推向边缘。由于初始启动治疗需要低剂量的药物,因此该策略可以降低毒性风险,而这些毒性已经阻碍了靶向癌症代谢的药物的开发。

治疗通常会在癌细胞中诱导一种称为细胞凋亡的程序性死亡,这是由精心设计的蛋白质机制精心策划的。然而,细胞也会产生抗死亡蛋白,抑制该机制的关键元素。受压细胞是死亡还是存活取决于促死亡和抗死亡蛋白的平衡,癌细胞往往会产生大量的后者来逃避细胞凋亡和抵抗治疗。

BH3 模拟物抑制抗死亡蛋白,使平衡偏向于细胞自杀。值得注意的是,一种 BH3 模拟物已被批准用于治疗某些血癌,其他此类药物正处于不同的开发阶段。

Letai 实验室开发的动态 BH3 分析 (DBP) 测量促死亡和抗死亡蛋白的相同平衡,以衡量患者的肿瘤细胞在接触药物后对细胞凋亡的准备情况。因此,它代表了一种潜在的快速且无偏见的方法,可一次筛选数百种药物,以找到最有可能治疗特定患者肿瘤的药物。

Daniels、Letai 及其同事使用 DBP 研究了一个由 192 种干扰新陈代谢的化合物组成的“库”——这些化合物是在路德维希哈佛联合主任琼布鲁格的实验室开发的——它们对正常细胞和 TNBC 细胞的影响。八种干扰了癌细胞的新陈代谢,但让正常细胞不受干扰。

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