休斯顿-德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了胶质母细胞瘤(GBM)中代谢酶中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)的新功能。MCAD除了在能量产生中的正常作用外，还防止了毒性脂质的积聚，因此靶向MCAD尤其在癌细胞中会引起不可逆转的损伤和细胞死亡。
该研究今天发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》上。临床前发现揭示了GBM代谢的重要新认识，并支持MCAD抑制剂作为一种新型治疗策略的发展。研究人员目前正在努力开发针对该酶的靶向疗法。
基因组医学导师弗朗西斯卡·普卡(Francesca Puca)博士说：“新陈代谢的改变是胶质母细胞瘤的关键特征，我们希望更好地了解这些过程并确定可能对患者产生真正影响的治疗靶标。”“我们发现胶质母细胞瘤细胞依靠MCAD解毒并保护自己免受脂肪酸代谢的有毒副产物的积累。抑制MCAD似乎在杀死胶质母细胞瘤细胞方面既有效又特异性。”
为了发现对于GBM生存至关重要的代谢基因，研究小组在独特的临床前模型系统中进行了功能基因组筛选，该系统允许使用患者来源的GBM细胞进行体内研究。在分析了该模型中的330个代谢基因后，他们发现与脂肪酸代谢有关的几种酶对GBM细胞很重要。
该团队专注于MCAD，因为它已在多个GBM模型中被发现，并且在相对于正常脑组织的GBM细胞中发现的水平很高。深入的研究确定，在GBM细胞中阻断MCAD会导致严重的线粒体衰竭，这是由脂肪酸的毒性积累引起的，而脂肪酸通常会被MCAD降解。
高级作者，基因组医学助理教授安德里亚·维阿莱(Andrea Viale)博士解释说，这导致了灾难性且不可逆的级联事件，GBM细胞无法从中恢复。
Viale说：“这种酶的下调似乎触发了一系列不可逆的事件，并且细胞从内部被中毒。”“通常，肿瘤细胞能够随着时间的推移适应治疗，但是，根据我们的观察，我们认为这些细胞对MCAD耗竭产生耐药性将非常困难。”
尽管阻断MCAD似乎不利于GBM细胞的存活，但研究小组反复发现，大脑中的正常细胞不受酶损失的影响，这表明靶向MCAD可能仅杀死癌细胞。支持这一观察结果的事实是，患有MCAD缺陷的儿童和动物能够通过改变饮食正常生活。
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