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转录因子可能会无意中锁定DNA错误

转录因子蛋白是人类基因组的轻度开关。通过与DNA结合,它们有助于打开或关闭基因,并开始将DNA复制到RNA模板的重要过程,该RNA模板充当新蛋白质的蓝图。

通过选择打开哪些基因,转录因子可以确定屋子里哪些房间被照亮,哪些不亮,或者说一个人的基因组的哪些成分被激活。

杜克大学的一个研究小组发现,转录因子倾向于与DNA的“错配”部分牢固结合,而这些部分则没有正确复制。转录因子与调控DNA错配部分的强结合可能是随机突变成为导致包括癌症在内的疾病的问题的一种方式。

研究结果发表在10月21日的《自然》杂志上。

在大多数情况下,DNA在体内的复制会顺利进行,核苷酸将其互补碱基对锁定臂,并以预期的AT和CG方式一起进入整个循环。但是,正如戈登(Gordan)所描述的那样,“没有完美的聚合酶”,而且核苷酸有时会与错误的伴侣配对,从而导致错配。

由杜克计算生物学家Raluca Gordan博士领导的研究小组在预先印迹了数千种DNA分子样品的载玻片上吸取转录因子蛋白,结果表明该蛋白与碱基对不匹配的DNA片段的结合力强于具有完全匹配的碱基对或“正常” DNA结构的序列。

但是,是什么使这些“错误”成为转录因子蛋白的诱人结合位点呢?为了获得真知灼见,生物统计学和生物信息学系和计算机科学系的副教授戈登与哈西姆·哈希米博士,詹姆斯·杜克生物化学教授,DNA结构和生物学专家取得了联系。在街对面工作的人。

Al-Hashimi研究核酸(DNA和RNA)及其与蛋白质和小分子的相互作用,并认为这些生物分子的外观和移动方式对其功能和化学特性同样重要。

观察实验结果,Gordan和Al-Hashimi得出结论,转录因子蛋白与错配的DNA之间的强相互作用与懒惰有很大关系。当转录因子蛋白与DNA结合时,它必须花费能量扭曲该位点,例如通过将DNA弯曲至其意愿。但是,DNA的错配部分已经变形,因此转录因子蛋白的工作量减少了。

戈丹说:“那时候转录因子不需要付出那么高昂的代价”。

“如果我们要对细胞中的蛋白质如何识别DNA进行深入的预测性理解,我们就需要在静态结构方面超越常规描述,并着眼于描述DNA和与之结合的蛋白质分子。具有不同偏好以采用各种形状的动态结构的术语,” Al-Hashimi说。

戈丹说,展望未来,研究小组希望了解这种相互作用与疾病发展之间的关系。如果被转录因子牢固结合的错配碱基对使它通过DNA复制周期而没有被另一种蛋白质(称为修复酶)修复,它可能成为突变,并且突变可能导致遗传性疾病,例如癌症和神经。

她说:“我们现在确信转录因子和错配之间的相互作用确实很强。” “所以下一步就是了解这对细胞意味着什么。”

“我们已经知道基因组的调控区所携带的癌症突变比偶然预期的要多。我们只是不知道为什么。转录因子与DNA错配之间的强相互作用,可能会干扰错配的修复,为调节性DNA中突变的积累。”

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