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研究人员创建了一种分析工具 为癌症发现开辟了新领域

基因编码区占人类基因组的2%。圣裘德儿童研究医院的科学家们开发了一种计算工具,以识别驱动其余98%基因组中肿瘤形成的改变。该方法将有助于发现癌基因,并为患有癌症的儿童和成人提供精确医学方面的进展。

今天在《自然遗传学》杂志上详细介绍的这种方法称为顺式表达或顺式X。研究人员开发了一种创新的分析方法,可在患者肿瘤的调节性非编码DNA中鉴定出新的致病性变体和被此类变体激活的致癌基因。Cis-X通过鉴定肿瘤 RNA的异常表达来发挥作用。研究人员分析了白血病和实体瘤,并证明了该方法的功效。

不编码基因的非编码DNA占人类基因组的 98%。但是,越来越多的证据表明,超过80%的非编码基因组具有功能并可能调节基因表达。人群研究已经确定了非编码DNA变异与癌症风险升高有关。但是,在肿瘤基因组中仅发现少量的非编码变体,其有助于肿瘤的发生。要找到这些变异体,需要对大量肿瘤样品进行全基因组测序分析。

“ Cis-X是现有方法的根本变化,现有方法需要数千个肿瘤样本,并且只能识别经常发生的非编码变异,”圣裘德计算生物学系主任张静辉博士说。她和原作者是圣裘德的刘宇博士,现在是上海儿童医学中心的博士学位。刘也是第一作者。

“通过利用异常的基因转录来揭示非编码变体的功能,我们开发了cis-X,从而能够发现在单个肿瘤基因组中驱动癌症的非编码变体。” “鉴定导致癌基因失调的变体可以将精密医学的范围扩大到非编码区,以鉴定抑制肿瘤中异常激活的癌基因的治疗选择。”

灵感

Cis-X的灵感来自Dana-Farber癌症研究所医学博士Thomas Look于2014年发表的一篇科学论文。Look是当前论文的合著者。在研究细胞系时,Look的团队发现了导致致癌基因(TAL1)异常激活的非编码DNA变体,致癌基因导致T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。该研究促使Zhang致力于研究基因每个副本表达变异的长期兴趣。

Cis-X通过两种方式搜索表达改变的基因而发挥作用。研究人员使用全基因组和RNA测序来发现仅在一条染色体上表达并异常高水平表达的基因。

刘说:“当分析等位基因之间的基因表达失衡时,可能会很吵。” “这项分析使用了新颖的数学模型,使cis-X成为发现的强大工具。”

然后,Cis-X通过寻找3-D 基因组架构内非编码DNA调控区的改变来寻找异常表达的原因。刘说:“这种方法模仿了变异体在活细胞中的工作方式。” 改变包括诸如染色体重排和点突变的改变。

张说:“很少有功能性非编码变异在高复发时发生,但它们是肿瘤发生和发展的重要驱动力。” “如果不识别非编码变异,我们可能无法完全了解导致癌症的原因。”

确认书

研究人员使用cis-X分析了13位T-ALL患者的癌症基因组,并与圣裘德和上海儿童医学中心合作生成了数据。该算法确定了已知的和新颖的致癌基因激活非编码变体,以及可能的新型T-ALL致癌基因PRLR。

研究人员还表明,该方法可用于成人和儿童实体瘤,包括神经母细胞瘤,这是儿童期未成熟神经细胞的癌症。实体瘤提出了更大的分析挑战。与白血病不同,实体瘤通常具有异常数量的染色体,这些染色体在肿瘤中分布不均匀。

“ Cis-X为研究非编码变体在癌症中的功能作用提供了一种强有力的新方法,这可能会扩大精准医学的范围,以治疗由此类变体引起的癌症。”

可通过GitHub软件存储库,St。Jude Cloud和Zhang的实验室页面向研究人员免费提供Cis-X软件。

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