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宾夕法尼亚大学的研究人员确定了癌细胞缺陷驱动对CAR T细胞疗法的耐药性

甚至面对强大的细胞免疫疗法(例如CAR T细胞疗法),某些癌细胞也会拒绝死亡,宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的最新研究正在阐明原因。在一项新的研究中,研究人员描述了癌细胞本身中的死亡受体途径如何在决定其对CAR T细胞的反应中起核心作用。这是第一项显示天然癌症特征可以影响对CAR T细胞反应的研究,并且癌细胞可以驱动CAR T细胞功能障碍的发展。这些发现可能为血液癌对CAR T治疗有抗药性的患者提供未来免疫治疗的指导。该发现今天发表在《美国癌症研究协会》杂志《癌症发现》上。

CAR T细胞疗法可修饰患者自身的免疫T细胞,这些细胞会被收集并重新编程,以潜在地寻找和破坏癌细胞。这些细胞被注入患者体内后,它们会繁殖并攻击,靶向表达CD19蛋白的细胞。在急性淋巴细胞性白血病(ALL)中,约有10%至20%的患者患有对CAR T细胞有抗药性的疾病,但直到现在,研究人员仍不了解原因。

“大多数理论围绕着T细胞的缺陷,但是我们在这里显示的是,问题出在癌细胞本身的重要死亡信号通路上,这阻止了T细胞发挥作用,”研究的共同作者马可·鲁埃拉(Marco Ruella)医学博士,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院血液学-肿瘤学助理教授,宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心成员。鲁埃拉(Ruella)的共同资深作者是萨恩·吉尔(Saar Gill),医学博士,宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授。

研究人员首先对称为Nalm6的ALL细胞系进行了基于全基因组CRISPR / Cas9的筛选,以分离与抗性相关的途径。CRISPR是一种基因编辑工具,可以有效地靶向特定的遗传密码片段,并可以在精确位置修饰DNA以进行实验和某些情况下的治疗。编辑细胞以丧失单个基因的功能,并与CAR T细胞组合24小时以鉴定驱动主要抗性的途径。

研究小组发现,在所有抗CAR T攻击的细胞中,有涉及激活细胞死亡途径的基因(FADD,BID,CASP8和TNFRSF10B)枯竭,而有许多抗细胞死亡途径所需的基因(CFLAR,TRAF2和BIRC2)丰富)。当他们在动物模型中对此进行测试时,其效果甚至超过了他们在体外观察到的效果。研究人员最初被这种差异所迷惑,促使他们研究癌症对试图杀死它的T细胞的影响。这导致他们发现癌细胞的延长生存期会导致T细胞功能障碍。

然后,该团队通过分析来自应答者和非应答者的白血病细胞和T细胞(输注前后)中的基因,使用以前的CAR T试验的儿科患者样品,探索了这些发现的临床意义。他们发现,在两项临床试验中,先前确定的癌细胞中的信号传导途径与患者对CAR治疗的反应直接相关,这进一步表明,死亡受体信号传导是ALL中对CAR T细胞治疗的主要耐药性的关键调节因子。

共同第一作者,医学博士,医学博士Nathan Singh表示:“我们现在知道抗药性分为两个阶段:癌细胞对死亡的最初抗药性,然后是癌症损害T细胞功能的能力。是医学博士Carl June的博士后研究员,免疫疗法的Richard W. Vague教授以及细胞免疫治疗中心主任。辛格现在是圣路易斯华盛顿大学医学院的医学助理教授,也是Siteman癌症中心的研究成员。“总之,这会导致CAR T细胞衰竭,从而使疾病发展。”

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