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新型DNA剪切和粘贴工具可进行更大的基因编辑

根据一项新的研究,使用新工具从细胞基因组中切出更大的DNA片段的基因编辑可以开发出新的治疗方法,以及研究人类和其他生物体的疾病以及正常功能,从而可以更快地发展。加州大学旧金山分校的科学家。

UCSF研究于2020年10月19日在《自然方法》(Nature Methods)杂志上发表,不到两个星期后,两名首次使用名为CRISPR-Cas9的遗传剪刀的研究人员被选中获得今年的诺贝尔化学奖。

尽管CRISPR如今已被世界各地的实验室用作研究工具,但CRISPR早在细菌中就进化了出来,作为对抗其古老的敌人的手段,而后者是一整套被称为噬菌体的病毒。当细菌遇到噬菌体时,它们会将一部分病毒DNA整合到自己的DNA中,然后作为模板,使RNA与噬菌体本身中的相应​​病毒DNA结合。然后,CRISPR酶靶向,禁用并杀死噬菌体。

加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系副教授,首席研究员约瑟夫·邦迪·德诺姆(Joseph Bondy-Denomy)博士在探索这种古老而又奇怪的军备竞赛的最新工作中,与科学家巴林特·切索格(BálintCsörgő)博士和莉娜·莱昂(LinaLeón)共同开发了并测试新的CRISPR工具。

已经著名的CRISPR-Cas9集成体就像一个分子凿子,可用于快速,精确地从目标部位切除少量DNA。然后可以使用其他方法插入新的DNA。但由UCSF科学家改编的新CRISPR-Cas3系统采用了不同的细菌免疫系统。该系统中的关键酶Cas3更像是一种分子碎木机,可以快速,准确地去除更长的DNA片段。

Bondy-Denomy说:“ Cas3就像带电动机的Cas9一样,在找到其特定的DNA靶标后,便在DNA上运行并像吃豆人一样咀嚼它。”

Bondy-Denomy认为,这种删除或替换长链DNA的新功能将使研究人员能够更有效地评估包含功能不确定的DNA序列的基因组区域的重要性,这是理解人类和困扰他们的病原体的重要考虑因素。

他说:“以前,没有简单可靠的方法可以删除细菌中很大的DNA区域用于研究或治疗目的。” “现在,除了进行100个不同的小DNA缺失,我们还可以进行一个缺失并询问'发生了什么变化?'”

Bondy-Denomy表示,由于细菌和其他类型的细胞通常用于生产基于小分子或蛋白质的药物,因此CRISPR-Cas3将使生物技术行业的科学家能够更轻松地从这些细胞中去除潜在的致病性或无用的DNA。

Bondy-Denomy说:“人们对大范围的细菌DNA了解甚少,其功能未知,在某些情况下对于生存是不必要的。” “此外,细菌DNA包含从其他来源导入的大片段DNA,这可能导致细菌在人的宿主中引起疾病​​,或转移细菌的代谢。”

Bondy-Denomy说,CRISPR-Cas3还应该允许将整个基因插入工业,农业甚至人类基因治疗应用的基因组中。

加州大学旧金山分校的研究人员选择并修改了铜绿假单胞菌细菌使用的CRISPR-Cas3系统,并在该物种和其他三个物种(包括导致人类和植物致病的细菌)中证明,其更紧凑的版本可以很好地去除水中的选定DNA。所有四个物种。Bondy-Denomy说,其他的CRISPR-Cas3系统已经在人类和其他哺乳动物细胞中工作,对于改良的铜绿假单胞菌系统也应该可以实现。

Bondy-Denomy研究了一系列细菌,噬菌体和CRISPR系统,以了解它们的工作原理并找到有用的分子工具。他说:“ CRISPR-Cas3是迄今为止自然界中最常见的CRISPR系统。” “使用Cas3系统的细菌种类大约是使用Cas9系统的细菌种类的10倍。Cas3是更好的细菌免疫系统,因为它可以切碎噬菌体DNA。”

与Cas9不同的是,当Cas3与其精确的DNA靶结合时,它开始在两个方向上咀嚼双链DNA的一根链,从而暴露出一条单链。在UCSF实验中获得的缺失大小不等,在许多情况下包含多达100个细菌基因。研究人员发现,CRISPR-Cas3机制还应使新DNA序列更容易替换缺失的DNA。

对于实验室中的DNA删除和编辑,科学家对CRISPR系统进行编程,使其使用他们选择的任何引导序列靶向目标生物基因组中的特定DNA。

在最新的CRISPR-Cas3研究中,通过操纵提供给细菌的DNA序列来修复缺失,研究人员能够精确设置这些大DNA修复的边界,而这是CRISPR-Cas9无法完成的。

Bondy-Denomy先前发现了反CRISPR策略,噬菌体进化为与细菌抗争,这些策略可能被证明可用于在副作用出现之前阻止由用作人类治疗剂的Cas酶驱动的基因编辑反应,或用于利用噬菌体去除不需要的细菌他说,那些填满了肠道的东西。除了大肠杆菌和其他几个物种以外,人们对那里通常居住的1000多种细菌物种知之甚少。

他说:“非模型微生物在遗传学世界中已被大量抛在后面,非常需要研究它们的新工具。”

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